L’attuazione del progetto è stata resa possibile grazie al sostegno di UBI Banca, Fondazione UBI per Varese, Rotary Varese Verbano e Rotaract Varese Verbano.
Whole Exome Sequencing in 16p13.11 
Presentazione
Il progetto costituisce un percorso di approfondimento genetico ed una azione di carattere sociale dedicati ai bambini di Varese e di tutta Italia affetti dalla malattia rara Sindrome da microdelezione 16p13.11) ed alle loro famiglie.
La tecnologia di indagine genomica array CGH permette di studiare l’intero genoma umano e di identificare perdite / duplicazioni di tratti cromosomici contenenti uno o più geni. L’applicazione di array CGH nelle malattie rare ha consentito la scoperta di nuove sindromi, tuttavia non tutte le varianti genomiche sono di chiaro significato patogenico.
Una fra queste varianti è la delezione di un piccolo segmento del braccio corto di un cromosoma 16 (regione 16p13.11), con conseguente perdita dei geni in esso contenuti. La sindrome comporta, nei bambini, disabilità intellettiva, ritardo motorio, ritardo del linguaggio, epilessia, anomalie del viso. Non sono note le conseguenze cliniche di questa anomalia genetica nell’età adulta, né i rischi di ripetizione della stessa patologia nelle famiglie interessate.
La stessa microdelezione spesso è presente anche in soggetti sani della stessa famiglia (genitori o fratelli). Il motivo di questa variabilità non è, ad oggi, noto.
Questo progetto si propone di far luce sugli eventi genetici che possono conferire carattere di patogenicità alla microdelezione 16p13.11 e che possono, quindi, agire con essa come concausa del fenotipo clinico, determinandone la variabilità. Obiettivo sociale di questo progetto è porre in rete le famiglie italiane, affinché possano confrontarsi sul piano medico, assistenziale ed emozionale e costruire relazioni utili.
Contesto del progetto
Il progetto si inserisce nel campo delle indagini sulle Malattie Rare e sulle Sindromi da microdelezione / microduplicazione genomica, identificabili grazie all’introduzione nella pratica clinica della tecnologia d’indagine genetica array CGH. Gli studi genetici familiari rappresentano un aspetto fondamentale e necessario per far luce sugli interrogativi ancora aperti, relativi alle varianti di significato incerto o a bassa penetranza, quali la microdelezione 16p13.11.
L’aspetto sociale di questo progetto si concretizza nella creazione di una rete di comunicazione fra le famiglie con persone portatrici della microdelezione 16p13.11, siano esse sane o interessate dalla sindrome.
Coordinatrice e referente del progetto è l’associazione ETS “la gemma rara” operante in Varese. Il progetto si attuerà con la collaborazione di diversi referenti scientifici.
L’Ospedale Pediatrico Bambino Gesù di Roma è il riferimento per l’effettuazione del test genetico ESOMA. Altri centri italiani di Genetica contribuiscono all’arruolamento di pazienti e famiglie (work in progress).
L’evento di meeting per le famiglie provenienti dal territorio varesino e dalle altre regioni di Italia si terrà a Varese o nell’ambito del territorio provinciale.
Finalità
Il presente progetto è finalizzato all’individuazione i fattori genetici “second hit” responsabili della manifestazione e della variabilità del fenotipo clinico nelle persone con microdelezione 16p13.11 mediante applicazione del test di sequenziamento massivo ESOMA.
I risultati saranno di grande utilità per i soggetti portatori sani perché potranno individuare le varianti eventualmente indagabili in modo mirato nei partners, consentendo, quindi, di ottenere informazioni rilevanti per la loro personale prospettiva riproduttiva.
L’obiettivo è quello di definire il carattere patogenico della microdelezione 16p13.11, chiarire tutti i risvolti clinicamente utili ai bambini affetti, aiutare le famiglie in questa difficile situazione delineando i rischi di ripetizione della malattia e identificando il migliore percorso di prevenzione delle complicanze.
Sul piano sociale il focus è la creazione di una rete di comunicazione fra le famiglie. Tale obiettivo è di notevole rilevanza ed è finalizzato all’abbattimento del senso di smarrimento, isolamento ed impotenza che, inevitabilmente, accompagna una diagnosi di Malattia Rara, particolarmente quando la mutazione genetica ad essa associata non ha un ruolo chiaramente ed indiscutibilmente causativo.
Fasi del Progetto
- Raccolta dei campioni ematici dei pazienti italiani con microdelezione 16p13.11 e dei genitori/fratelli sani portatori della microdelezione, previo consenso informato.
- Studio delle caratteristiche cliniche e definizione delle tappe di follow-up clinico allo scopo di delineare l’evoluzione del fenotipo negli anni dell’adolescenza e in età adulta, in collaborazione con gli specialisti dei centri Italiani di Genetica Medica partecipanti al progetto.
- Applicazione sui pazienti del test genetico ESOMA, sequenziamento massivo di 18.000 geni (non supportato dal S.S.N.).
- Rielaborazione dei risultati mediante software analitici dedicati.
- Validazione dei risultati di interesse con test di conferma.
- Eventuale verifica dei risultati di interesse clinico sui genitori.
- Consulenza genetica a tutte le famiglie.
- Organizzazione di un convegno scientifico dedicato alla Sindrome da microdelezione 16p13.11.
- Pubblicazione dei dati su rivista scientifica.
- Organizzazione di un evento di incontro e di intrattenimento per le famiglie, con carattere divulgativo ed illustrativo del progetto.
Benefici e ricadute attesi per la comunità
Il progetto fornisce risposte a 4 famiglie di Varese con microdelezione 16p13.11 e ad altre famiglie italiane, in numero attualmente da definire e prevedibile in alcune decine.
Esso potrà chiarire il ruolo patogenico della microdelezione e individuare le cause genetiche aggiuntive, modulatrici della variabilità clinica.
I risultati dello studio avranno un’importante ricaduta sulle famiglie riguardo: la definizione di percorsi di follow up clinico per i pazienti, la comprensione della causa della patologia, le possibilità di interventi terapeutici mirati, la definizione dei rischi di ricorrenza.
I risultati della ricerca saranno poi utili a tutti i pazienti che avranno in futuro una diagnosi di microdelezione 16p13.11, saranno pubblicati su riviste scientifiche internazionali e potranno essere un punto di partenza per eventuali future terapie.
Il progetto intende creare una rete di comunicazione tra le famiglie di Varese e le altre famiglie italiane, in modo che possano confrontarsi, stabilire rapporti di reciproco sostegno, condividere progetti per i loro bambini.
Conclusione
Il progetto si è concluso con interessanti e significativi risultati per i 4 pazienti e le loro famiglie e con la stesura dell’articolo scientifico
Whole Exome Sequencing in 16p13.11 Microdeletion Patients Reveals New Variants Through Deductive and Systems Medicine Approaches. Granata P, Cocciadiferro D, Zito A, Pessina C, Bassani A, Zambonin F, Novelli A, Fasano M, Casalone R. Front Genet. 2022 Mar 15;13:798607. PMID: 35368691
pubblicato dalla rivista scientifica internazionale Frontiers in Genetics, section Human and Medical Genomics.
Si ringraziano Fond. Il Circolo della Bontà e Associazione Avo Varese per avere partecipato con La Gemma Rara al finanziamento della pubblicazione scientifica.
